围绕着秦始皇的历史疑案确实是太多了，秦始皇的死因就是其中之一。关于秦始皇之死，《史记》记述很多，分别见于《秦始皇本纪》、《李斯列传》、《蒙恬列传》。
其大概经过是这样的：始皇三十七年(前210)秦始皇第五次出巡，第一站到了湖北的云梦，去过了湖南南部的九嶷山。然后顺长江而下，到过江苏、浙江一些地方;转过头来，从镇江附近上船至长江口，沿海北上，到山东琅邪、荣成山、芝罘山等地，一路劳顿。
接着，又沿海而行，到平原津(今山东平原附近)就病倒了。赵高奉命写遗书，给受命监军河套的秦始皇长子扶苏：“与丧命咸阳而葬。”信还未送出，秦始皇就死在沙丘行宫(今河北广宗附近)了。从上述记载中，似乎秦始皇的死因已明，无可置疑。可是将所有记载秦始皇死亡情况的文字细细阅读，却发现其中有耐人寻味之处，秦始皇沙丘之死也就变得扑朔迷离了。
秦始皇自幼有各种疾病——蜂准(马鞍形鼻梁)、挚鸟膺(鸡胸)，这两项均为先天或发育时落下的病症，又有豺声(支气管炎)，所以体质较弱。秦始皇在生活上荒淫无度，为人又刚愎自用，事无巨细都要亲自裁决;每日批阅文书120斤，工作极度劳累;加以出巡中7月高温，以上诸因素并发，促使他在途中生病，但是否秦始皇就因此在途中一命呜呼，尚令人怀疑。有的学者把怀疑的目光投向了秦始皇身边的随从赵高。
赵高是个宦官，他的父母都是秦国的罪人，一说是秦统一战争中灭赵时的俘虏。赵父受秦宫刑，母亲是官奴婢。赵母在秦宫中生下赵高兄弟几人，都是生而为奴。后来秦始皇听说赵高身强力壮，懂点“狱法”，提拔他作中车府令，是专管宫廷乘舆车与印信、墨书的宦官头儿。
秦始皇还命令赵高教自己的小儿子胡亥学习法律。在秦始皇这次出巡中，自然少不了中车府令的事务。而且后来赵高还“行符玺事”，即职掌传达皇帝命令和调兵的凭证“符”和“玺”。赵高在秦始皇病重和死后的种种表现，使人不得不怀疑秦始皇的死与赵高有关。
秦始皇这次出巡，上卿蒙毅也在随行之列。蒙毅是蒙恬的亲弟弟，为皇帝的亲信，可是当秦始皇在途中病重时，蒙毅被遣“还祷山川”。这可能是赵高的计谋。因蒙恬当时正领兵30万随公子扶苏驻防上郡，从秦始皇的身边遣走蒙毅，也就是去掉了扶苏的耳目;加之赵高曾被蒙毅治罪而判死刑，后因秦始皇赦免，赵高才恢复宮爵，赵高对蒙毅恨之入骨，发誓要灭掉蒙氏一族。赵高遣走蒙毅，也为自己后来计谋的实施淸掉了一个绊脚石。
秦始皇死后，赵高采取说服胡亥威胁李斯的手法，三人经过一番密谋，就假造秦始皇诏书，由胡亥继承皇位。同时，还以秦始皇的名义指责扶苏为子不孝，指责蒙恬为臣不忠，让他们自杀，不得违抗。在得到扶苏自杀的消息以后，胡亥、赵高、李斯这才命令车队日夜兼程，迅速返回咸阳。
为了继续欺骗民众，车队不取捷径回咸阳，而是摆出继续出巡的架势，绕道回咸阳。由于暑天高温，秦始皇的尸体巳经腐烂发臭了。为了遮人耳目，胡亥一行命人买了许多鱼装在车上以乱其臭，迷惑大家。到了咸阳后，胡亥继位，是为秦二世，赵高任郎中令，总管宫殿大小门户，可以把秦二世控制在手。
赵高阴谋得逞后，又开始实行他的新计谋。他向秦二世谗言，陷害蒙氏兄弟，诛杀诸公子;布下陷阱，把李斯逐步逼上死路。李斯发觉赵高的阴谋后，就上书告发赵高，秦二世不但偏袒赵高，并且将李斯投狱治罪，最后将李斯腰斩于咸阳。赵高升任丞相，由于他是宦者，可以出入宫禁，特称“中丞相”。
灭掉蒙氏一族，斩杀李斯，并不是赵高的最终目的，他还要控制当朝皇帝秦二世，以达到篡位称帝的目的，为此他还精心导演了一幕“指鹿为马”的闹剧。有一天赵高牵了一头鹿进人咸阳皇宫，把它献给秦二世，说这是一匹马。秦二世一听，不觉大笑起来，说丞相你错了，怎么把鹿说成马了?并让左右大臣们确定到底是马还是鹿。
